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COVID-19:어리다고 안심하지 말아요, 예상치못한 사이토카인 폭풍

7월 10일 업데이트됨

Introduction

최근 COVID-19가 유행하여 세계 각국에서 2-30대의 젊은 나이의 사람들 또한 잇따라 사망하고 있다. 대구에서는 17세 사망자가 발생하여 대중들의 이목을 끌었고 비록 최종 음성 판정은 났지만 많은 사람들에게 젊어도 COVID-19로 사망할 수 도 있다는 것에 대한 경각심을 주었다. 우리나라의 COVID-19로 인한 10대, 20대 사망자가 아직 없는 것은 우리나라 의료시스템이 좋아서 사망 위기의 중증 환자에 적절한 치료를 할 수 있었기 때문으로 언제든 젊은 사망자는 나올 수 있다. 즉, 젊다고 안심할수는 없다는 것이다.


어떤 사람들은 묻는다. “젊은 사람일수록 면역력이 좋잖아요… 그러면 코로나 바이러스도 쉽게 이겨내지 않을까요?” 그러나 오히려 젊어서 면역력이 좋기 때문에 생기면서 심하면 멀쩡하던 사람을 죽음으로 내몰 수 있는 문제가 하나 있다. 바로 사이토카인 폭풍이다.


사이토카인은 간단히 말하면 세포와 세포 사이의 소식을 전하는 편지같은 역할을 하는 화학물질로 면역세포가 바이러스와 싸울 수 있게 준비하도록 만든다. 그런데 바이러스의 침입 등 여러 이유로 이런 사이토카인이 과도하게 분비되면 면역세포가 정상세포까지 공격하는 일이 생기는데 이것을 사이토카인 폭풍이라고 한다.


이런 사이토카인 폭풍은 주로 COVID-19와 같은 바이러스의 침입에 의해 발생하지만 대구 17세 사망자가 COVID-19가 아니어도 일반 폐렴으로 인한 사이토카인 폭풍으로 사망했다는 설이 있듯이 다른 원인으로도 충분히 발생할 수 있다. 오늘은 이러한 사이토카인 폭풍에 대해 알아볼 것으로 면역체계, 사이토카인, 사이토카인 폭풍의 원인과 치료 등에 대해 이야기 하겠다. 그리고 마지막으로 이러한 COVID-19와 면역체계, 사이토카인에 관해서 현재 COVID-19와의 전쟁에서 환자들을 지켜내고 계신 서울아산병원 감염내과 김민재 선생님의 서면 인터뷰 내용을 담아낼 것이다.

우리 몸의 수호자, 면역체계

많은 사람들은 이렇게 바이러스로 인한 감염병이 창궐하여 집에 갇혀 있어야 하는 시기일수록 면역력 관리에 힘써야 한다고 말한다. 그런데 면역이란 무엇이길래 그렇게 중요하다고 하는 것일까. 면역이란 병원체(바이러스, 세균 등 생물 내에서 이물질로 간주되는 물질을 통틀어 부르는 말/pathogen)로부터 생물체 스스로를 보호하기 위한 기작이다. 면역에는 병원체(pathogen)의 침입 시 즉각적으로 대응하는 선천 면역(innate immunity)과 특정 항원에 대한 기억을 통해 항원에 대응하는 후천 면역(adaptive immunity)이 있다.


선천 면역에는 먼저 외부 항원의 침입으로부터 우리 몸을 물리적으로 보호하는 피부 등 상피조직(epithelial tissue) 등의 물리학적 방어벽과 점액, 눈물 등 분비물을 통해 항원의 기능을 저해하는 생리학적 방어벽이 있다. 그리고 세포가 병원체를 먹어 없애는 식세포 작용(phagocytosis)과 감염이 퍼지는 것을 막고 상처를 치유하기 위한 염증 반응(Inflammation)도 선천 면역 반응이다.


면역 반응에 대해 잘 알려면 백혈구(leukocyte)에 대해 알아야 한다. 백혈구는 과립성 백혈구와 림프구 그리고 단핵구로 나뉜다. 과립성 백혈구는 과립이라 불리는 작은 알갱이를 포함하고 있는 백혈구로 염증 반응에 관여하며 호산구(eosinocyte), 호중구(neutrocyte), 호염기구(basophil)로 분류된다. 림프구는 기능에 따라 B세포, T세포, 자연 살해 세포라 불리는 NK 세포로 구분된다. 단핵구는 수지상세포(Dendritic Cell)와 대식세포(Macrophage)로 분화될 수 있다.


이중에서 식세포 작용을 하는 백혈구들에는 호중구(neutrocyte), 대식세포(Macrophage),수지상세포(Dendritic cell) 등이 있으며 이들을 포식세포(phagocyte)이라 부른다. 호중구는 우리 몸의 백혈구의 절반 이상을 차지할 정도로 그 양이 많으며 골수(marrow)에 있는 줄기세포에서 형성된다. 대식세포는 주로 몸의 한 부분에 머무르며 작용하지만 단핵구의 형태로 혈액을 타고 이동하는 대식세포도 있다. 수지상세포는 식세포 작용을 통해 병원체에 대한 정보를 얻어 후천 면역을 담당하는 세포들에게 전달한다. 또한 NK세포는 역시 선천 면역을 담당하는데 식세포 작용과는 달리 세포 외부로 화학 물질을 방출하여 바이러스에 감염된 세포와 암세포를 공격한다.

식세포 작용을 하는 백혈구들의 모습

염증 반응은 유해한 물질에 대해 우리 몸을 보호하며 감염의 확산을 방지하고 파괴된 조직을 제거하며 상처를 치유하기 위해 일어난다. 병원체에 의해 손상된 세포가 호염기구나 그와 비슷한 역할을 하는 마스트 세포(mast cell)를 자극해서 히스타민(histamine)을 분비하게 한다. 이 히스타민은 주변 모세혈관이 확장시켜 상처가 난 부위의 혈류량을 늘리면서 모세혈관의 투과성을 높여 물질이 잘 지나다니게 한다. 상처 부위를 빨갛게 부어오르게 하고 가려움을 유발하는 것도 이 히스타민의 역할이다.

염증 반응이 일어나는 것을 설명하는 그림

이제 후천 면역에 대해 알아보자. 후천 면역이란 특정한 병원체에 대한 면역 반응을 겪은 후 기억을 생성하고 이 기억을 바탕으로 그 병원체가 다시 몸에 들어왔을 때 대응을 할 수 있게 되는 면역이다. 후천 면역에는 B세포와 T세포가 관여한다. 이런 B세포와 T세포는 모두 림프구로 둘다 골수의 조혈모세포에서 분화된다. 이후 B세포는 골수에서, T세포는 가슴샘(thymus)에서 성숙된다.


B세포는 항체를 생산하는 세포로 이 때 항체는 항원(antigen-면역 반응을 일으키는 생명체 내에서 이물질로 인식되는 물질)과 결합하여 항원을 제거하는 물질이다. 또한 T세포에는 보조 T세포(helper T cell), 세포 독성 T세포(cytotoxic T cell) 등 여러 종류가 있는데, 보조 T세포는 선천성 면역세포에 의해 활성화되어 다른 림프구를 활성화시키고, 세포 독성 T세포는 화학 물질을 분비하여 병원체를 공격하는 역할을 한다. 이 때 보조 T 세포를 Th, 세포 독성 T세포를 Tc로 줄여 표기하기도 하며 이때 Th1, Th2 와 같이 기호 옆에 숫자를 붙여 구체적인 T세포 종류를 나타낸다. 또한 다른 T세포의 활동을 조절하는 제어성 T 세포(regulatory T cell)는 Treg이라고 한다.

이런 T세포, B세포를 캐릭터로 나타낸 그림이다.

이 때 지금까지 나온 다양한 면역세포들을 조금 더 효율적으로 체계화 하는 방법이 없을까라는 의문에서 면역세포 표면있는 분자들을 통해 면역세포를 분류하는 CD체계(cluster of differentiation)가 도입되었다. CD1, CD2 등 CD 뒤에 숫자를 써서 면역세포 표면에 있는 특정 분자들을 나타내고, 각각의 면역세포가 어떤 CD분자를 가지고 있는지를 통해 면역세포를 구분한다. 보조 T세포에는 CD4가 있고 세포독성 T세포에는 CD8이 있는 것처럼 말이다. 그래서 이 세포들을 TCD4, TCD8이라 부르기도 한다. 관련 자료를 찾아보다 보면 자주 나오는 표기이기 때문에 깊이 알 필요는 없지만 CD가 무슨 뜻인지 알아놓으면 영문 자료를 이해하는데 있어 좀 더 편리할 것이다.


그런데 어떻게 이 세포들 사이에서 서로를 활성화시키는 등의 신호 전달이 이루어지는 것일까? 어떻게 해서 세포들은 자신이 임무를 수행해야 된다는 것을 알게 될까? 면역세포 사이의 신호 전달을 담당하는 화학 물질인 사이토카인 덕분이다.


사이토카인과 사이토카인 폭풍

그런데 어떻게 이 세포들 사이에서 서로를 활성화시키는 등의 신호 전달이 이루어지는 것일까? 어떻게 해서 세포들은 자신이 임무를 수행해야 된다는 것을 알게 될까? 면역세포 사이의 신호 전달을 담당하는 화학 물질인 사이토카인 덕분이다.


사이토카인은 면역세포가 분비하는 단백질을 통틀어서 일컫는 말로 이 사이토카인은 분비된 후 다른 세포 또는 분비한 세포 자신에게 영향을 준다. 이러한 사이토카인에는 다양한 종류가 있으며 연구를 통해 계속해서 새로운 종류의 사이토카인이 발견되고 있다. 사이토카인에는 크게 면역 세포들 사이에서 작용하는 인터루킨(interleukin), 바이러스에 감염된 세포에서 만들어져 면역세포들에게 감염 사실을 알리고 바이러스 작용을 방해하도록 하는 인터페론(interferon)이 있다. 그리고 골수의 줄기세포가 백혈구로 성장하도록 하는 콜로니자극인자(colony simulating factors), 열이 나게 하는 등 염증 반응을 유도하고 종양의 생성과 바이러스 복제를 억제하는 종양괴사인자(tumor necrosis factor) 등 도 사이토카인의 종류이다.

사이토카인의 종류를 한눈에 들어오게 정리한 것

먼저, 면역세포들 사이에서 신호를 전달하는 등의 작용을 하는 인터루킨(interleukin)은 IL로 표기하며 구체적인 기능에 따라 그 종류가 다양하다. 그 중 몇 가지에 대해 알아보자면 IL-1α, IL-1β 등을 포함하는 IL-1 인터루킨은 면역 반응에 관여하는 단백질의 발현을 유도하여 손상된 조직의 치유와 감염으로부터의 회복을 돕지만 너무 많이 분비되면 지나친 발열, 과도한 염증 반응과 폐 섬유증 등을 일으킬 수 있다. IL-1은 또한 여러 면역세포(T세포, B세포 등)를 활성화시키고 대식세포가 IL-1, 6, 8, TNF, GM-CSF 등의 다른 사이토카인을 더 많이 분비하도록 한다. IL-6 은 전반적인 후천 면역계의 세포들에게 영향을 주며 특히 B세포의 증식과 항체의 분비에 관여한다. IL-8은 호중구가 IL-8이 많이 있는 곳으로 오도록 유도하는 역할을 한다.

인터루킨의 일종인 IL-1의 분자구조

그리고 바이러스 감염에 관여하는 인터페론은 병원체가 증식하지 못하도록 하는 항바이러스제와 같은 역할을 하며 특히 제 1형 인터페론은 세포 사이의 감염성 물질의 확산을 제한하고 염증 전 반응과 다른 사이토카인의 생성을 억제하며 후천성 면역반응을 활성화시킨다. (자세한 내용은 2019년 가을호의 ‘우리 몸의 면역과 인터페론’기사에 자세히 나와있으니 여기서는 생략하겠다)


또한 CSF라 불리는 콜로니자극인자(colony simulating factors)는 줄기세포를 백혈구로 성장하도록 하는데 특히 GM-CSF는 호중구의 생성을 자극한다. 그런데 이 GM-CSF가 너무 많이 분비되면 그에 따라 지나치게 생성된 호중구가 감염된 세포를 제거하는 과정에서 정상세포들까지 파괴될 수 있다. 게다가 호중구가 분비되는 효소가 지나치게 많아지면서 조직이 손상되고 혈관이 막힐 수도 있다. 또한 TNF라 하는 종양괴사인자는 앞에서 종양의 생성과 바이러스 복제를 억제한다고 했는데 그 이유는 TNF가 세포의 자살이나 괴사를 유도하기 때문이다. 그래서 TNF가 과도하게 작용하면 정상세포까지 파괴하여 조직이 제 기능을 못하게 되는 문제가 생긴다.

사이토카인의 일종인 TNF의 구조

이렇듯 우리 몸에 도움이 되는 사이토카인이지만 사이토카인이 너무 많이 분비되면 오히려 정상세포가 제기능을 하지 못하게 만들어 우리 몸에 악영향을 끼친다. 그리고 많아진 사이토카인이 더 많은 사이토카인의 분비를 유도하기 때문에 사이토카인은 더더욱 많아지게 된다. 그래서 급성 폐질환, 호흡곤란 증후군, 다발성 장기부전 등으로 사망에 이르게 될 수도 있는 이 현상을 사이토카인 폭풍이라고 한다.

바이러스에 대한 면역체계의 대응

이제 독자들에게 COVID-19에 대한 우리 몸의 대응을 이야기하기 위한 배경지식에 대해서는 충분히 설명한 것 같으니 본격적으로 이 COVID-19 바이러스가 우리몸에 들어오면 어떤 일이 일어나는지에 대해 알아보자. 이때 주의해야 할 점은 바이러스는 다른 세균이나 기생충같은 병원체들은 그 자체로서 우리 몸을 돌아다니는 반면 바이러스는 우리 몸의 세포를 감염시키면서 전파한다는 것이다.


이 사스 코로나 바이러스-2는 RNA 바이러스로 이 바이러스가 기관지나 폐포의 상피세포에 자신의 RNA를 밀어 넣는 것으로 침입이 시작된다. 그 후 감염된 세포는 여러 수용체를 통해 바이러스가 가진 우리 몸과는 바이러스에 결합한 분자의 양식(PAMP,pathogen associated molecular pattern)을 감지하며 면역반응이 시작된다. 그리고 바이러스가 감지되면 제1형 인터페론 등의 사이토카인을 분비하며 선천성 면역계를 작동시킨다.


그러면 호중구, 대식세포, 수지상세포, 자연살해세포 등이 바이러스에 대응하게 된다. 대식세포는 식세포 작용을 통해 바이러스에 감염된 세포를 분해한 후 수용체를 통해 바이러스의 화학적 특성을 감지하여 TNF, IL-1,IL-8등의 사이토카인을 분비한다. 대식세포가 분비한 IL-8에 의해 호중구는 감염된 곳에 재빠르게 도달하여 식세포 작용을 통해 바이러스에 감염된 세포를 잡아먹는다. 또한 자연살해 세포는 화학물질을 분비하여 바이러스에 감염된 세포가 자살 또는 괴사하도록 한다.

바이러스에 대한 면역세포의 작용을 나타낸 그림