나노기술(Nano Technology)은 10억분의 1미터인 나노미터 단위에 근접한 원자, 분자 및 초분자 정도의 작은 크기 단위에서 물질을 합성하고, 조립과 제어하여 새로운 물질을 창조하는 기술을 말합니다. 나노 단위가 되면 화학적 모든 물질이 큰 덩어리에서 작은 덩어리로 쪼개짐에 따라 물질 전체의 표면적이 급격히 커지게 되며, 이러 인해서 나노 물질은 특성이 변하거나 독특한 특징을 가지게 됩니다. 이러한 나노 물질의 성질을 가장 빠르게 적용하고 있는 분야 중의 하나가 의료분야입니다. 특히 나노 구조물을 통한 새로운 약물전달 시스템(표적 지향성 약물 운반 시스템)이 여기에 속합니다. 표적 지향성 약물 운반 시스템은 암 세포만을 표적으로 하는 치료 방법인데, 이러한 표적 지향성 항암 치료 방법 중에 가장 최근에 연구되는 몇 가지 방법을 소개하고자 합니다.
1. DNA 나노 로봇 운반
1) DNA 나노 로봇이란?
DNA 로봇은 원자규모에서 어떤 복잡한 구조체를 만드는 역할을 수행하고, 이런 구조물을 만드는데 필요한 단위체를 DNA에서 가져온다. DNA는 머리카락 굵기의 1000분의 1 정도 되며 모든 종류의 모양과 크기로 스스로 접힐 수 있는 장점이 있습니다. 이러한 DNA의 이중나선 구조로 인해 주변의 상황과 조건에 따라 마치 종이접기를 하듯이 크기와 구조를 바꿔나가면서 다양한 움직임을 만들어 낼 수 있는 능력을 이용하여 새로운 약물 전달 시스템을 만듭니다.
2) DNA 나노 로봇을 이용한 항암 치료 연구
이러한 성질을 이용하여, 동일한 DNA 나노로봇 즉 DNA origami sheet를 이용하지만 서로 다른 방법으로 항암 효과를 노리는 다양한 연구들이 진행되고 있습니다.
<DNA 나노 로봇을 이용 암세포에 혈액을 공급하는 혈관에 혈전을 생성하는 방법>
미국 애리조나 주립대(ASU)와 중국 과학 아카데미 국립 나노과학기술센터(NCNST) 연구팀은 프로그래밍한 나노 로봇을 유방암과 흑색종, 자궁암 및 폐암을 일으킨 쥐 모델에 적용에 성공적인 효과를 거뒀다고 과학 저널 ‘네이처 바이오테크놀러지’ (Nature Biotechnology)에 발표했습니다. 연구진은 매우 정밀한 약물 디자인으로 표적 암 치료를 수행 할 수 있는 최초의 완전 자율 DNA 로봇 시스템을 개발했다고 밝혔습니다. 그리고, 언급된 암의 종류 이외에도 모든 고형 암에 공급되는 현관은 기본적으로 같기 때문에 더 많은 유형의 암에 적용할 수 있을 것이라고 덧붙였습니다.
‘암 세포를 굶어 죽게’
암은 유전자 변이 등에 의해 세포가 비정상적으로 변하여 과다 증식함으로써 다양한 기관에 생성되는 악성종양이라고 정의할 수 있습니다. 유전자 변이& 유전체 불안정, 비정상적 세포증식 및 성장, 면역체계의 이상, 세포 사멸 저항 및 회피, 세포 에너지 대사 조절 이상 등의 원인으로 발생한 암은 세포의 증식을 계속해야 하기 때문에 혈관의 증식이 활발해집니다. 이러한 점에 기초하여 종양에 혈액을 공급하는 혈관을 찾아내어 혈전을 만들고 결국에는 혈관을 폐쇄시켜 종양 조직을 굶어 죽게 하는 전략을 사용했습니다.
‘암 세포만을 공격하는 표적 치료’
암 치료의 핵심 중 하나는 암세포에만 효과를 보여야 한다는 것입니다. 건강한 세포에는 전혀 영향을 주지 않으면서 암 종양 만을 능동적으로 찾아 파괴할 수 있도록 하여야 합니다.
나노 로봇에 부착된 트롬빈은 혈액 응고에 관여하는 효소로 암 세포가 아닌 혈관에 노출되면 혈전을 형성하여 건강한 조직에 해를 가할 위험이 있습니다. 따라서 암 세포에 영양을 공급하는 혈관에서만 노출되어야 하는데, 이를 위해 DNA앱타머가 사용되었습니다. 앱타머는 어떤 특정 표적 분자(target molecule)와 결합하는 olidonucleotide(여러 개의 nucleotide가 결합된 중합체: DNA 염기- 다당류-인산 결합으로 이루어져 있는 nucleotide가 여러 개 결합되어 있다)로 암세포에 혈액을 공급하는 혈관 안에만 존재하는 특정 물질(뉴클레올린)과 결합하도록 설계할 수 있습니다.
건강한 세포 표면에서는 발견되지 않고 오직 종양의 내피세포 표면에서만 많은 양이 만들어지는 뉴클레올린이라는 단백질이 있는데, 이 뉴클레올린 단백질에 표적화 하는 DNA 옵타머를 나노 로봇에 부착하고 평소에는 직사각형의 시트가 튜브처럼 말려서 트롬빈이 노출되지 않도록 보호했다가 DNA 옵타머가 암세포의 뉴클레올린과 결합하면 DNA 나노 로봇이 펼쳐지면서 트롬빈이 노출되게 한다면 정상 세포에는 영향을 주지 않으면서 암 세포에만 해를 가할 수 있습니다.
정리하면 ‘ DNA 나노 로봇의 구조와 작용 원리’는 다음과 같습니다.
① DNA 조각들을 얽어서 만든 90x60 나노미터 크기의 편평한 직사각형 DNA origami sheet(DNA스케폴드)를 이용하여 나노 로봇의 본체를 만듭니다.
① 표면에 핵심적인 기능을 하는 혈액 응고 효소인 트롬빈을 부착시킵니다.
② 나노 로봇이 종양 세포만을 공격하도록 프로그래밍하기 위해서 표면에 뉴클레올린에 표적하는 DNA 앱타머(aptamer)를 포함해야 합니다: 뉴클레올린은 건강한 세포 표면에는 발견되지 않고 오직 종양의 내피세포 표면에만 많은 양이 만들어집니다. 나노 로봇의 DNA앱타머와 종양 조직의 뉴클레올린의 관계 때문에 표적 치료가 가능한 것입니다.
(* DNA 앱타머: 어떤 특정 target molecule(표적 분자)에 결합하는 oligonucleotide(여러 개의 뉴클레오타이드 중합체)
① DNA 나노 로봇에 부착된 트롬빈은 혈액 내에 들어 있는 fibrinogen을 fibrin thread로 변화시켜 혈소판이나 혈액 세포 및 혈장을 둘러싸 혈병(blood clot)을 만듭니다. 따라서 정맥에 주입했을 경우 불특정 장소에서 노출되어서는 안되고 반드시 암세포에 혈액을 공급하는 혈관 내에서만 노출되어야 합니다. 이것을 위해서 시도된 방법이 ‘DNA 종이접기(oragami)’입니다. DNA로 만들어진 나노 로봇은 ‘종이 접기’ 방식을 사용해 둥근 튜브 모양으로 말려 있어서 종양 혈관에 나타나는 뉴클레오린을 만나기 전까지는 트롬빈을 보호하다가 뉴클레오린과 만났을 때 만 활성화되어 펼쳐집니다.
① DNA 나노 로봇이 펼쳐져서 혈관 내에 트롬빈이 노출되면 혈액과 반응하여 혈병(blood clot: 핏덩어리)를 만들어 혈관을 막습니다.
① 혈관으로 들어오는 혈액으로 영양을 공급받던 암세포는 결국은 괴사하거나, 크기가 줄어들게 됩니다.
< 스스로 움직이며 물건을 운반하는 DNA 나노 로봇>
미국 캘리포니아대학 룰루 치엔 교수 연구팀은 ‘짐을 분류하는 DNA로봇(A cargo-sorting DNA robot)’이라 이름 붙여진 ‘DNA나노로봇’을 개발하였습니다. 이 나노 로봇은 위에 설명한 DNA나노 로봇과 동일하게 유전자의 본체를 이루고 있는 물질인 DNA로 제작한 것입니다. DNA의 이중 나선 구조를 활용해 마치 종이접기를 하듯이 구조를 바꾸면서 걸어다니며 나노 기계처럼 일을 수행할 수 있습니다. 다리의 아랫부분을 이동 부위로, 윗부분을 수송 부위로 정한 후 아랫부분에 발 두 개를, 윗 부분에 팔 두 개를 부착합니다. 그리고 로봇의 아랫부분과 결합할 수 있는 DNA가닥을 마치 바늘을 꽂아 둔 것처럼 평면에 배열합니다. 두 발 중 하나는 고정시키고 다른 한 발을 움직이는 방식으로 이동하는 것입니다. 이렇게 돌아다니던 중 윗부분의 손과 결합할 수 있는 나노 물질을 한 곳에서 잡아서 다른 곳을 옮겨 놓을 수 있습니다. 나노 로봇은 짐에 해당되는 나노 물질을 스스로 분류해서 다른 곳으로 옮기는 것도 가능합니다. 아직은 이동 방향이 무작위적이고, 한 걸음을 떼는데 평분 5분이 걸리며 한 걸음은 6 나노미터에 불과합니다. 실제 치료에 적용하기에는 연구되어야 할 것이 많지만 DNA의 두 가닥이 서로 결합하는 원리를 적용하기 때문에 별다른 에너지를 공급하지 않아도 스스로 돌아다닐 수 있고, 돌아다니며 탐사하다가 원하는 물질을 찾은 뒤 이것을 들어 올려 적합한 목적지에 내려놓는 임무의 성공률이 80%에 달합니다. 혈류나 세포에 약물을 운송하고, 암세포와 같은 몸 속 찌꺼기를 끌어다 버리는 역할을 수행할 수 있을 것으로 보입니다.
2. 편모를 부착한 나노 로봇
미국 서던 메소디스트대 기계공학과 김민준 교수 연구팀은 미생물인 세균(박테리아)의 편모를 부착한 나노 로봇을 만들었습니다. 이것은 자체 추진력을 가지고 조종에 따라 스스로 방향과 속도를 조절하여 움직이며, 목적지를 찾아가거나 공격할 수도 있습니다.
1) 로봇의 제작 과정
로봇이라고 하지만 현실에서 복 수 있는 제조 방법과는 다릅니다.
김 교수팀은 미생물인 박테리아의 꼬리(편모: flagella)를 이용하였습니다. 편모는 대장균이나 식중독 균의 일종인 살모넬라 등 박테리아의 끝에 달린 추진 기간으로 채찍 같이 긴 모습을 하고 있습니다. 편모는 모터와 비슷하게 생긴 기관을 통해 박테리아의 몸통과 연결되어 있으며, 마치 배의 프로펠러처럼 회전하며 추진력을 냅니다. 나노영역에서는 물이 마치 꿀처럼 끈적끈적한 성질을 지니기 때문에 앞으로 나아가기 위해서는 물고기의 지느러미나 배의 노처럼 앞 뒤로 반복하는 움직임을 이용할 수 없습니다. 프로펠러처럼 회전해야만 늪과 같은 성질을 가지게 되는 나노 상태의 체액에서 헤어나올 수 있습니다. 박테리아는 주변 환경에 따라 모양과 길이를 바꿔 회전력을 조절하여 인간으로 치면 100m를 2초에 주파하는 놀라운 속도로 헤엄칩니다. 편모는 유체 환경에서 상황에 따라 길이와 형태가 변하는 완벽한 생물학적 센서이자 구동기(엑추에이터)이므로 이를 모방하여 나노로봇을 만들고자 하였습니다.
제조 방법은
① 박테리아에 힘을 가해 편모만 떼어낸 뒤 열을 가해 녹입니다.
② 이렇게 얻은 편모 단백질을 미리 준비한 화학 용액 안에서 식혀 긴 나선 모양으로 재 조합합니다. 이 때 나선형의 모양이 되도록 합니다(유체에서 추진력을 얻는 가장 좋은 모양).
③ 이렇게 만든 나선형 단백질에 지름 40~ 400nm(나노미터)의 자석 입자를 붙여 나노 로봇을 완성합니다.
이렇게 만들어진 로봇은 체액의 산성도 등 환경 변화에 따라 느슨하고 긴 나선 모양에서 짧게 꼬인 나선까지 세 가지로 형태를 바꿀 수 있고, 그에 따라 속도를 바꿀 수도 있습니다.
2) 나노 로봇의 조종
연구팀이 나노 로봇에 나노 크기의 자석을 붙인 이유는 이동 속도와 방향을 조절하기 위해서입니다. ‘데스스타(Death star)’ 라고 이름 붙여진 3차원 자기장 제어기는 병원에서 흔히 볼 수 있는 MRI기계처럼 고리 모양의 장치에 전류가 흐르며 초당 200번 진동하는 자기장을 고리 안쪽 공간에 발생시킵니다. 이렇게 발생시킨 자기장을 이용하여 원하는 부위를 targetting하고 나노 로봇을 이동시킬 수 있습니다. 아래는 나노로봇을 만들기 위해 김민준 교수팀이 2018년, 2017년에 발표한 논문 목록의 일부입니다.
나노 로봇의 각 세부 사항을 연구하기 위해 얼마나 많은 노력이 필요했는지 알 수 있을 것 같습니다. ㄷㄷㄷ..
3. 종양 진단과 치료가 동시에 가능한 나노 수류탄
현택환 기초과학연구원(IBS) 나노입자 연구단장과 나건 가톨릭대 생명공학과 교수 공동연구팀은 종양조직을 찾아내면 터지는 이른바 ‘나노 수류탄’을 개발해 발표하였습니다.
나노 수류탄은 산화철의 특수 성질을 이용하였습니다. 산화철은 자기공명영상(MRI)를 촬영할 때 몸속을 잘 볼 수 있도록 도와주는 조영제의 주요 성분입니다.
산화철을 지름이 10마이크로 미터 이하인 나노입자로 만든 다음 MRI를 촬영하며 입자가 뭉쳐 있는 부위는 검게, 흩어져 있는 부위는 하얗게 빛이 납니다. 연구팀은 중성인 정상세포에 비해서 암세포는 약산성의 성질을 가진다는 것에 주목하였습니다. 그래서 산화철 나노입자들이 정상조직에서는 뭉쳐 있게, 종양조직에서는 흩어질 수 있게 해주는 새로운 ‘끈’을 개발했습니다. ‘산도 민감성 고분자’라고 불리는 이 끈은 pH7로 중성인 정상조직에서는 단단한 형태를 유지하지만, pH6.5로 약산성인 종양조직에서는 풀어집니다. 그 결과 수류탄이 종양조직을 만나면 풀어지고, 어두운 방에 불이 켜지듯이 산화철 나노입자들이 빛을 내게 됩니다.
더 나아가 수류탄에 ‘광감가제’도 첨가했습니다. 광감각제는 빛을 감지하면 활성산소를 발생시켜 종양세포를 무차별적으로 파괴합니다. 수류탄이 종양조직을 만나 끈이 풀어지면 산화철 나노입자가 흩어지며 빛을 내게 되고, 이 빛에 광감각제가 반응하여 활성산소를 발생시켜 항암치료까지 이루어지는 것입니다. 연구진은 정밀한 생체지표인 pH를 이용해 초기의 작은 종양도 쉽게 진단할 수 있고, 암세포만 특정시켜서 치료할 수 있으므로 효과적으로 암을 치료할 수 있을 것이라고 밝혔습니다.
4. 나노 로봇의 현재와 미래
나노 로봇의 아이디어를 처음 발표한 사람은 20세기 최고의 물리학자 중 하나인 리차드 파인만입니다. 리차드 파인만은 1980년대 어느 강연에서 폴로셔츠와 반바지를 입은 채,
‘ 여러분은 기계를 어떻게 소현화할 것인가요? 이제부터 아주 미세한 이동성 부품을 이용해 기계를 만들 수 있는 가능성에 대해 이야기해 봅시다’라는 말을 시작으로 나노 크기의 분자들을 이용하여 소형기계를 제작하는 것을 언급하였습니다. 그로부터 계속된 연구를 통해 마침내 분자끼리 공유결합이 아닌 기계적 결합으로 이루어진 분자들을 만들어 냈고, 페링하는 특정방향으로 회전하는 실린더를 장착한 분자 모터를 개발하게 되었습니다.
위에 설명한 나노 로봇은 아직까지는 이러한 분자 기계를 이용한 방법은 아닙니다. 이런 분야 모두 아직은 걸음마 단계에 있어서 공상 영화에 나오는 것처럼 나노 크기의 기계가 혈관 속을 헤엄치면서 어떤 물리적인 일을 수행하는 수준이 아니지만 이러한 날이 머지 않아 올 것이라는 것은 확실합니다. 미래에 우리가 그 일을 하는데 있어서 작은 힘이나마 도움이 될 수 있기를 바라는 바입니다.
참고 문헌
1) 나노로봇으로 암세포 파괴 The science Times 김병의 2018.2.13
www.ibs.re.kr/cop/bbs/BBSMSTR_000000000735/selectBoardArticle.do?nttId=1048
2) 암세포만 죽이는 나노로봇 운반기술 개발 ZD Net Korea 황정빈 2018.2.13
http://www.zdnet.co.kr/news/news_view.asp?artice_id=20180213143709&lo=zv41
3) DNA로 초소형 로봇 개발 성공 The Science Times. 이강봉 2017.9.15
http://www.zdnet.co.kr/news/news_view.asp?artice_id=20180213143709&lo=zv41
4) 종양 진단과 치료 동시 가능한 ‘나노 수류탄’ 세계 최초 개발 2018.8.23 IBS 기초과학연구원www.ibs.re.kr/cop/bbs/BBSMSTR_000000000735/selectBoardArticle.do?nttId=1048
5) <과학&기술의 최전선> 체액서 스스로 헤엄치며 목표 찾아… 나노 로봇의 암치료 새 희망. 동아사이언스 https://kmug.co.kr/bbs/?t=aFc
6) <future> 몸 속 암 세포만 찾아내 공격--- 나노 로봇이 온다. 매일경제- 최은수 박사의 미래이야기 http://naver.me/5VJChPgh
7) <2016 노벨 화학상> 세상에서 가장 작은 분자 기계를 만든 사람들 IT news 김들풀 기자 http://www.itnews.or.kr/?p=19752