생명체에게 있어 산소의 역할이 중요함은 너무나 당연하게 느껴진다. 생물에게 있어 그렇게 중요하다는 물. 그러나 인간은 물 없이 일주일 동안 생존이 가능하다. 반면 인간은 5분 동안 산소가 공급되지 않으면 뇌사 상태에 빠지고 8분 동안 산소가 공급되지 않으면 사망하게 된다. 그렇다면 생명체에게 산소는 왜 필수적일까?
생명체는 유기물 분자를 효소를 통해 작은 단위로 분해하면서, 즉 이화작용을 통해 발생하는 에너지를 저장해 사용한다. 이 과정을 세포 호흡이라고 하는데 여기서 산소가 중요한 역할을 맡는다. 포도당을 분해하는 과정을 살펴보면 우선 포도당이 가진 전자를 NADH로 전달하면서 시작됨을 알 수 있다. NADH는 이 전자를 전자전달계(Electron Transport Chain)에 전달하면서 산화와 환원이 반복되며 전자가 전달 되며 최종적으로 전자를 수용하는 것은 바로 산소이다. 따라서 산소는 세포 호흡에 있어 전자전달계가 꾸준히 작동하게끔 해 세포 호흡을 통해 에너지를 꾸준히 얻을 수 있게끔 해주는 역할을 한다.
몸의 산소가 충분하지 않다면 무슨 일이 발생할까? 아마도 빈혈이 가장 먼저 떠오를 것이다. 빈혈은 신체에 필요한 산소량을 충분히 공급하지 못해서 발생하는 질환이다. 혈액 속 산소를 운반해 주는 역할인 헤모글로빈의 농도가 낮으면 발생한다. 빈혈의 무서운 점은 산소가 부족해 고소 뇌부종(HACE) 등 여러 합병증이 발병할 수 있다는 점이다. 암 또한 산소의 양과 연관성을 가진다고 한다. 이와 관련된 연구는 20세기부터 진행되어 왔지만 그 과정이 정확히 어떻게 산소의 양에 의해 진행되는지 잘 알려지지 않았다.
몸의 산소가 많아도 문제다. 보통 산소 중독이라고 말하는데 고압의 산소에 오래 노출 되어 있으면 발병하게 된다. 중추신경계에서는 의식 상실과 경련이 일어나고 폐에서는 호흡 곤란과 가슴 통증이 느껴진다. 또 눈에서도 고압에 의해 변화가 생긴다고 한다. 이런 현상이 일어나는 원인은 혈액의 산소 농도가 너무 높아지면 헤모글로빈이 아니라 물리적으로 혈액에 녹아있는 산소가 조직에 공급되어 헤모글로빈에 이산화탄소가 결합하지 못해 점점 축적되어 독성을 일으키는 것이다.
산소의 농도 너무 많아도 안 되고 적어도 안된다. 참 까다로운데, 우리 세포는 산소의 농도 변화에 대해 어떻게 적응할까? 윌리엄 케일린(William.G. Kaelin Jr.)와 피터 랫클리프(Peter Ratcliffe), 그레그 세멘자(Gregg Semenza)는 EPO, HIF-1 α , VHL 연구를 통해 해답을 얻고 2019년 노벨 생리의학상을 수상하게 된다. 이 세 가지의 정체가 무엇인지 어떻게 연구에 사용되었는지 알아보자.
EPO는 적혈구를 생성에 필수적인 호르몬으로 EPO가 없다면 적혈구를 생성 할 수 없다. EPO는 신장에서 분비되는 당단백질 호르몬인데 골수의 적혈구 전구체 세포의 세포자살을 방지하는 역할을 수행한다. 여기서 전구체란 적혈구 생성 반응에 참여하는 화합물을 말한다. 체내 산소 농도 낮으면 신장은 EPO 분비를 촉진시켜 항상성을 유지한다.
그레그 세멘자(Gregg Semenza) 교수는 유전자 변형 쥐를 이용한 실험으로 EPO 발생 과정에서 특정 DNA 세그먼트가 매개함을 알아냈다. 쥐의 간세포에서 산소-의존적으로 결합하는 단백질 복합체를 발견하여 ’HIF‘라고 명명했다. 또한 HIF가 HIF-1 α 와 ARNT, 2개의 단백질의 결합으로 구성됨을 알아냈다. 피터 랫클리프(Peter Ratcliffe) 교수는 EPO 유전자의 산소-의존성에 대해 연구하였는데 산소의 농도를 감지하는 것이 EPO를 생산하는 신장에만 있었던 것이 아니라 몸이 거의 모든 조직에 있었음을 알아냈다. 이것은 HIF 매커니즘이 신장 세포 뿐만 아니라 다른 세포에게도 적용된다는 것을 의미한다.
산소의 농도가 높을 때는 세포에 HIF-1 α 의 양이 매우 적게 존재한다. 그러나 산소의 농도가 낮으면 세포에 HIF-1 α 의 양이 늘어나 결합하여 HIF를 생성하고 EPO 유전자와 결합해 헤모글로빈의 농도를 조절하게 된다. 저산소증이 발생하면 HIF-1 α 의 분해가 일어나지 않게끔 보호 받으며 정상적인 산소 농도에서는 프로아테좀(proteasome)에 의해서 분해된기 때문이다. (이 연구는 2004년 노벨 화학상을 수상하였다) 이 과정을 자세히 살펴보면, 76개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 유비퀴틴(ubiquitin)이 HIF-1 α 에 첨가되고 프로테아좀(proteasome)에 의해 분해될지 판단하는 지표 역할을 한다. 그렇다면 다음 질문은 ’유비퀴틴(ubiquitin)이 어떻게 산소-의존적으로 HIF-1 α 에 결합하는가’이다. 그 답은 예상하지 못 한 곳에서 나오게 된다.
윌리엄 케일린(William.G. Kaelin Jr.) 교수는 같은 시기에 유전적 증후군, 폰-히펠 린다우 병, VHL을 연구하고 있었다. 이 병은 유전이 되는 VHL 돌연변이 DNA를 가진 사람들에게 암 발병률을 극단적으로 높이고 있었다. 윌리엄 케일린(William.G. Kaelin Jr.) 교수의 연구에 의하면 VHL 돌연변이는 암 발병을 예방하는 단백질을 암호화 시켜 암의 발병률을 높인다고 한다. 또 VHL 돌연변이 유전자가 있으면 비정상적으로 심한 저산소증을 유발시킨다고 한다. 그러나 VHL 돌연변이가 암세포에 적용되면 산소 농도가 정상으로 돌아오는 현상을 보였다. 따라서 이 연구는 VHL 유전자가 저산소증에 대한 반응을 조절함을 증명해주었다.
VHL에 관한 연구는 피터 랫클리프(Peter Ratcliffe) 교수 팀에서도 진행되었는데 VHL이 유비퀴틴(ubiquitin)을 가진 단백질에 표지를 해 프로아테좀(proteasome)에서 분해가 되게끔 한다는 발견을 하였다. 또 결정적으로 VHL이 HIF-1 α 와 상호작용하며 정상적인 산소 농도에서 분해가 필요하다는 사실을 알아냈다.
그래도 아직 단백질이 어떤 방식으로 산소를 감지하는지 명확하지 않았다. VHL에 의해 분해된다고 알려진 HIF-1 α 에 산소 감지를 돕는 다른 단백질이 있을 것이라는 가설을 세워 HIF-1 α 를 집중적으로 연구하였다. 그 결과 산소를 감지하는 프롤릴 하이드록실리아제(prolyl hydroxylase)에 의한 프롤릴 하이드록실화(prolyl hydroxylation), 즉 단백질의 변형이 VHL이 HIF-1 α 를 인식하고 결합하게끔 한다는 사실을 입증했다.
정리하면, 여러 연구팀의 연구들이 결국 세포가 어떻게 산소를 감지하는지 설명할 수 있게 되었다. 이를 알면 여러 현상을 더 설명 할 수 있게 되는데 예를 들면, 강렬한 운동에서 근육이 산소 농도에 맞추어서 대사를 조절하는 현상, 새로운 혈관의 생성과 적혈구의 농도 변화 등 수도 없이 많다. 또 산소를 감지하는 능력이 없는 사람, 즉 앞서 언급된 EPO의 작용이 원활하게 되지 않아 발생하게 되는 여러 합병증(ex. 만성 신부전증, 빈혈) 등의 치료 연구에 많이 쓰일 것이다. 이 연구 성과는 EPO의 연구와 HIL-1 α 간의 작용의 발견, VHL 연구가 정말 우연히도 시기와 인과관계가 겹쳐 탄생하게 되었다.
<참고 자료>
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19761407
[2] https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/ubiquitin
[3] https://www.bbc.com/korean/news-49969917
[4] https://ghr.nlm.nih.gov/gene/VHL
[5] https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=HIF1A
<이미지>
[1] https://www.sciencetimes.co.kr/?news=%EB%85%B8%EB%B2%A8%EC%83%9D%EB%A6%AC%EC%9D%98%ED%95%99%EC%83%81-%EC%84%B8%ED%8F%AC%EC%9D%98-%EC%82%B0%EC%86%8C-%EA%B0%90%EC%A7%80-%EC%97%B0%EA%B5%AC%EC%97%90
[2] https://en.wikipedia.org/wiki/File:Protein_HIF1A_PDB_1h2k.png
Bio 학생기자 박선빈
2019년 겨울호
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