| What is cell death?
세포는 태어나 일생을 살고, 자신의 역할을 다하면 곧 죽음을 맞이합니다. 이 세포의 죽음은 다양한 모습으로 찾아옵니다. 병에 걸린 세포들이 사망하기도 하고, 상처나 염증 등 개체 외부 상처나 염증이 일어나 세포가 죽을 수도 있습니다. 혹은 개체에 유용하지 않은 세포를 자체적으로 소멸시킬 수도 있겠죠. 이렇게 세포가 일생을 마치고 맞이하는 모든 죽음을 cell death라고 합니다.
다양한 cell death 중 세포가 돌발적으로 죽는 것을 우리는 necrosis라고 부릅니다. 주로 감염, 독소, 외상 등의 세포 외부적 요인으로 인한 죽음을 칭하며 ‘세포괴사’라고 설명할 수 있습니다. 위와 같은 요인들에 의하여 시작된 necrosis는 결과적으로 세포막을 터뜨려 세포소기관이 역할을 수행하지 못하도록 만들고, 이로 인하여 세포는 사망합니다. Necrosis는 대체로 인체에 해로우며, 때때로 치명적인 악영향을 끼치기도 합니다.
반면, necrosis와는 다른 cell death의 형태도 존재합니다. 바로 apoptosis인데, ‘세포괴사’라고 불리는 Necrosis와 대조하여 ‘세포사멸’이라고 할 수 있습니다. Necrosis의 특성을 ‘돌발적’, ‘유해함’, ‘자연적’이라는 세 단어로 요약하자면, apoptosis는 각각에 대응하는 정반대의 특성을 지닙니다.
돌발적? Apoptosis는 programmed cell death의 일종입니다. ‘프로그램화된 세포 사망’이라는 이름에서도 알 수 있듯이 apoptosis는 고도로 정교화 되어있으며, ‘돌발성’이라는 표현과는 상반되는 특성을 갖습니다.
유해함? Apoptosis는 더 이상 필요하지 않게 된 세포나 문제가 발생한 세포를 없애기 위해, 즉 개체 전체에 이득을 주기 위해 작용합니다. 특히 후자의 경우 단일 세포를 살려둘 경우 개체 전체에 피해가 갈 것이라 판단되었을 경우 세포가 apoptosis를 거쳐 자기자신을 죽이는 선택을 한다는 점이 흥미롭다고 할 수 있습니다.
자연적? Apoptosis를 통해 죽는 세포들의 사망 원인은 apoptosis입니다. 이 apoptosis는 programmed cell death이며, 세포의 의지 하에 이루어지는 cell death입니다. 즉, Apoptosis는 ‘원래는 죽지 않았을 세포들을 죽이는 과정’이라고 할 수 있습니다. 그러니 apoptosis가 자발적 반응일 수는 없겠죠.
Programmed cell death인 apoptosis는 ATP를 적극적으로 사용하는 반응입니다. Necrosis는 세포막이 터지며 세포의 사망이 이뤄지는, 상대적으로 간단한 과정을 거치지만 apoptosis는 많은 단계를 거쳐야 합니다. 세포 내의 DNA는 규칙적으로 절단되며, 세포는 쪼그라들어 단편화 됩니다. 이 세포를 주변에 존재하는 식세포가 잡아먹는 것으로 과정은 끝이 납니다.
| What is necroptosis?
비상! 비상! 세포 내에 바이러스가 침입했습니다. 이대로 바이러스가 증식하도록 내버려 뒀다가는 다른 세포들도 살아날 수 없을지도 모릅니다. 그러나 불행하게도 이 바이러스에는 특별한 능력이 있습니다. 바로 apoptosis를 방해해 자신이 증식할 수 있는 최고의 환경을 만드는 능력이 말입니다. 이 소식을 들은 세포는 바이러스를 막기 위해 방어기작을 돌리기 시작합니다. 빠르게 자신의 상태를 스캔한 세포는 자신의 죽음이 개체에 도움이 될 것이라 판단하여 apoptosis를 준비하기 시작합니다. 그러나 이미 apoptosis는 막혀버렸네요.
이런 상황에서 개체는 손도 쓰지 못하고 바이러스에 점령되어야 할까요? 살아남기 위한 방법이 정말 없는 걸까요?
이런 곤란한 상황은 실제로 신체 내에서 일어나기도 합니다. Apoptosis는 외부 요인에 의해 막혀버렸고, necrosis는 개체가 입을 피해를 지우기 위해 고를 수 있는 선택지가 아닙니다. 이러한 경우에 대비한 대비책이 또 다른 programmed cell death임과 동시에 necrotic cell death인 necroptosis입니다.
Necroptosis는 쉽게 예상할 수 있는 것과 같이 necrosis와 apoptosis의 합성어입니다. 언뜻 보면 necrosis와 구분하기 힘든 단어이기도 합니다. 실제로 이 두 cell death에서 일어나는 현상도 서로 구분하기 어렵습니다. 둘 다 necrotic cell death이며, 세포가 죽으며 세포막이 터지는 현상이 관측되기 때문입니다. 그러나 necroptosis는 programmed cell death이며 자세히 살펴보면 necroptosis 또한 매우 정교화된 cell death임을 알 수 있습니다. ATP를 소모한다는 특성을 가지는 것 또한 마찬가지입니다. 이것이 necroptosis와 necrosis라는 용어가, necroptosis와 apoptosis라는 용어가 서로 닮은 이유라고 할 수 있을지도 모릅니다.
Necroptosis는 여러가지 요인에 의해 유도되지만, 가장 주요한 원인은 death receptor과 연관되어 있습니다. Death receptor이란 cell surface protein의 일종으로, 이름에서 추정할 수 있듯이 cell death를 개시하는 역할을 합니다. Programmed cell death가 불가피한 세포는 death receptor가 활성화되며 caspase-8, FADD, RIPK1(RIP1)으로 구성된 복합체를 구성하고 이를 활성화시켜 apoptosis가 일어나도록 합니다.
만일 이 과정이 억제되어 복합체의 활성화가 불가능하다면 세포는 기존의 복합체에 MLKL와 RIPK3(RIP3)을 추가적으로 결합시켜 새로운 복합체를 만듭니다. 복합체에 존재하는 MLKL과 RIPK3는 인산화되어 plasma membrane으로 이동하고, 세포 외부의 이온을 내부로 유입시켜 세포가 터지도록 유도합니다. 이렇게 necroptosis가 완료됩니다. Apoptosis에 zVAD라는 inhibitor가 존재하듯이, Necroptosis 또한 Necrostatin-1 (Nec-1)이라는 inhibitor가 존재합니다.
FADD : fas-associated protein with death domain
RIPK1 : receptor-interaction serine/threonin-protein kinase 1
MLKL : mixed lineage kinase domain like pseudokinase
RIPK3 : receptor-interaction serine/threonin-protein kinase 3
| What does necroptosis do?
Necroptosis는 인체에서 발생되는 여러 질환의 원인이 되기도 합니다. 총 3가지 질병과 necroptosis간의 연관성에 대해 설명하고, 본 기사를 마치고자 합니다.
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) | 루게릭병이라 불리는 ALS란 치료가 불가능한 마비장애로, 성인에게 발생합니다. ALS는 크게 2가지 부류로 나눌 수 있는데, 가족력 없이 나타나는 sporadic ALS (sALS)와 mutation에 의하여 가족성으로 발생하는 familial ALS (fALS)이 있습니다. 이 두 가지 ALS에 있어 necroptosis는 motor neuron death를 유도하며, necroptosis의 inhibitor인 nec-1을 처리할 경우 motor neuron death의 진행을 늦출 수 있습니다.
Ethanol-induced liver injury | 술을 많이 마실 경우 간이 손상됩니다. 이 또한 necroptosis와 연관되어 있습니다. 실험결과에 따르면 알코올을 섭취한 환자나 쥐에게서는 RIPK3의 발현이 증가하는 현상이 관측되었으며, 이 경우와 반대로 RIPK3가 결핍될 경우에는 간의 손상이 예방된다고 합니다.
Rentinitis pigmentosa | Rentinitis pigmentosa는 광수용체의 기능에 문제가 생겨나는 병으로, 망막 색소 상피세포의 변성이 원인이 됩니다. 이렇게 rentinitis pigmentosa가 진행되는 망막에서는 RIPK1 및 RIPK3의 발현이 증가합니다. Ethanol-induced liver injury와 마찬가지로 RIPK3가 결핍된 환경에서 cell death가 감소합니다.
ⓒ 2018학년도 1학기 바라던Bio
<작성자> 18-101 정예진
<분야> 세포생물학(Cell biology)
세포생물학(Cell biology)은 세포의 생리적 특성, 세포의 구조, 세포 속의 세포소기관, 환경과의 상호작용, 세포 주기, 세포의 분열과 죽음과 같은 것을 연구하는 학문 분야입니다. 세균과 원생동물 같은 단세포 생물에서부터 사람, 식물, 곰팡이 같은 다세포 생물의 많은 전문화된 세포까지 다양한 세포를 대상으로 연구를 진행하고 있습니다.
<참고 문헌>
1. https://www.cell.com/neuron/references/S0896-6273(14)00016-6
2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1084952114002249#bib0450
3. apoptosis, Wikipedia
4. necrosis, Wikipedia
<이미지>
1. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1084952114002249#bib0450